Криоглобулинемия

Криоглобулинемия представляет собой иммунологическое нарушение, при котором происходит осаждение криоглобулинов и отложение криоглобулинемических иммунных комплексов в стенках сосудов, приводящее к системному васкулиту. Данных о точной распространенности данного состояния в общей популяции нет. Известно, что криоглобулины в низких концентрациях (менее 0,8 мг/л) обнаруживаются в сыворотке примерно у 40% людей, однако они не обладают свойством криопреципитации и не вызывают клинически значимых патологических изменений. Заболевание чаще возникает у пациентов старше 40 лет, и женщины подвержены ему примерно в 1,5 раза чаще. Криоглобулинемия может сопровождать различные патологии, но в силу особенностей механизмов развития её изучением преимущественно занимается ревматология.

Причины криоглобулинемии

Доказано, что криоглобулинемия может развиваться на фоне заболеваний аутоиммунной, лимфопролиферативной и инфекционной природы. Описаны её ассоциации с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, дерматомиозитом, склеродермией, болезнью Шегрена, циррозом печени, саркоидозом. В части случаев устанавливается связь с множественной миеломой, В-клеточной неходжкинской лимфомой, болезнью Вальденстрема, хроническим лимфолейкозом. Особенно частой причиной выступают инфекционные заболевания: герпес, инфекционный мононуклеоз, гепатиты А, В и С, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ. Например, высокие уровни криоглобулинов обнаруживаются почти у 50% пациентов с хроническим гепатитом С. Иногда развитие криоглобулинемического синдрома могут провоцировать грибковые и паразитарные инфекции, сифилис, инфекционный эндокардит, абсцессы внутренних органов.

Имеются исследования, указывающие на генетическую предрасположенность к развитию криоглобулинемии у лиц с изменениями в локусах HLA-DR3, DR6, DR7 и DR15. Факторами, повышающими риск, считаются пожилый возраст, переохлаждение, выраженная дегидратация, гормональные дисбалансы.

В патогенезе криоглобулинемии ключевую роль играет взаимодействие антигена с иммунной системой. Активация B-лимфоцитов стимулирует повышенную продукцию моно- или поликлональных иммуноглобулинов, что ведет к образованию криопреципитирующих иммунных комплексов и их депозиции в стенках мелких сосудов различных органов. Активация системы комплемента вызывает повреждение сосудистой стенки и воспалительный ответ, а усиление активности факторов свертывания крови способствует микротромбозу капилляров.

Классификация криоглобулинемии

Криоглобулины - это особые сывороточные иммуноглобулины, обладающие свойством осаждаться (преципитировать) при температуре ниже 37 °С и растворяться при её повышении.

В зависимости от компонентного состава они разделяются на три типа:

• Содержащие моноклональные иммуноглобулины одного класса (IgM, IgG, реже IgA);
• Содержащие моноклональный иммуноглобулин (обычно IgM), связанный с поликлональным IgG;
• Содержащие иммуноглобулины нескольких классов (поликлональные), иногда включающие неиммуноглобулиновые молекулы (липопротеины, фибронектин, С3-компонент комплемента).

По происхождению выделяют первичную (эссенциальную) криоглобулинемию и вторичную, ассоциированную с гепатитом C или другими заболеваниями. С учётом преобладающего вида криоглобулинов различают криоглобулинемию I, II и III типа. Криоглобулинемия I типа является моноклональной; II и III типы относятся к смешанным формам патологии из-за присутствия нескольких видов иммуноглобулинов.

Простая моноклональная криоглобулинемия (тип I) (5–25%) наиболее часто связана с лимфопролиферативными заболеваниями; протекает с выраженной протеинурией, гематурией, иногда анурией. В крови выявляются моноклональные иммуноглобулины. Гистологическое исследование ткани почки показывает признаки мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита.

Смешанная моноклональная криоглобулинемия (тип II) (40-60%) обычно ассоциирована с гепатитом С. Характеризуется развитием иммунокомплексного васкулита и поражением почек. В крови присутствуют смешанные иммуноглобулины; патоморфологические изменения представлены эндокапиллярной пролиферацией и мезангиальным отеком.

Смешанная поликлональная криоглобулинемия (тип III) (40–50%) часто наблюдается при коллагенозах, бактериальных и вирусных инфекциях. В крови определяются поликлональные иммуноглобулины всех видов. Протекает с развитием криоглобулинемического васкулита и иммунокомплексного нефрита.

Клинические проявления криоглобулинемии

Симптоматика криоглобулинемии характеризуется значительным разнообразием. Однако можно выделить ряд наиболее характерных клинических признаков - геморрагические высыпания на коже, боли в суставах, периферическая полинейропатия, феномен Рейно, поражение почек по типу гломерулонефрита.

Изменения со стороны кожных покровов наблюдаются при всех формах заболевания. Чаще всего возникает пальпируемая пурпура (геморрагическая сыпь), что является отражением воспаления мелких сосудов (васкулита). Сыпь, как правило, локализуется симметрично на голенях и бедрах, реже — на ягодицах или животе, и не вызывает зуда. После ее исчезновения часто остаются участки усиленной пигментации. Пурпура может сочетаться с холодовой крапивницей и сетчатым ливедо. Примерно у половины пациентов отмечается синдром Рейно, проявляющийся ощущением онемения, похолоданием пальцев кистей и стоп, их синюшностью. У трети больных возникают язвенные поражения кожи нижних конечностей, геморрагические некрозы; в редких случаях возможна гангрена кончиков пальцев.

Типичным является развитие симметричных, мигрирующих болей в суставах (полиартралгий), затрагивающих преимущественно суставы кистей, коленные, голеностопные и тазобедренные суставы. Суставные боли и мышечные боли (миалгии) часто усиливаются при воздействии холода. Иногда может развиваться неэрозивный артрит или воспаление мышц (миозит). Практически у всех пациентов при электрофизиологическом исследовании (электромиографии) выявляется поражение периферической нервной системы в виде дистальной сенсорной полинейропатии. Реже наблюдается церебральный васкулит, который может сопровождаться развитием паралича одной половины тела и преходящими нарушениями речи.

Почечные нарушения при криоглобулинемии включают появление белка и эритроцитов в моче, нефротический синдром, гломерулонефрит или снижение функции почек (почечную недостаточность). Клинически это проявляется отеками, значительным повышением артериального давления, уменьшением объема выделяемой мочи вплоть до полного ее отсутствия. Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны боли в животе, связанные с васкулитом сосудов брыжейки, а также увеличение печени и селезенки. Иногда отмечается увеличение лимфатических узлов и слюнных желез. При вовлечении в процесс легких могут возникнуть одышка, кашель, воспаление плевры, в единичных случаях - легочное кровотечение.

Диагностические критерии криоглобулинемии

Диагноз считается обоснованным при наличии типичной клинической картины; установленной связи синдрома с лимфопролиферативным, инфекционным или аутоиммунным заболеванием; а также выявлении специфических лабораторных признаков. К клиническим критериям относится наличие двух из трех симптомов так называемой триады Мельтцера (слабость, геморрагическая пурпура, артралгии) и/или признаки поражения почек, печени, нервной системы.

Лабораторные исследования крови выявляют наличие криоглобулинов (криокрит выше 1%), положительный ревматоидный фактор, повышение С-реактивного белка, наличие антинуклеарных антител, снижение компонентов комплемента Clq и С4, маркеры вирусных гепатитов. Для определения типа иммуноглобулинов (моноклональных или поликлональных) проводится иммуноэлектрофорез. При поражении почек в общем анализе мочи обнаруживаются белок и эритроциты. Гистологическое исследование образцов ткани кожи или почки позволяет визуализировать отложения криоглобулинов и окончательно подтвердить диагноз.

Методы инструментальной диагностики (УЗИ печени и почек, рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки) применяются для оценки структурных изменений внутренних органов. Для определения степени вовлечения различных систем, помимо ревматолога, пациент должен быть проконсультирован дерматологом, неврологом, инфекционистом, гастроэнтерологом, нефрологом и пульмонологом.

Терапевтические подходы при криоглобулинемии

Выбор тактики лечения напрямую зависит от активности заболевания и наличия угрожающих жизни осложнений, таких как быстро прогрессирующий гломерулонефрит, почечная недостаточность, тяжелая гипертензия, васкулит сосудов центральной нервной системы или брыжейки. Базисная медикаментозная терапия обычно включает назначение глюкокортикостероидов (например, метилпреднизолона) и цитостатических препаратов (циклофосфамид). После достижения контроля над заболеванием (ремиссии) проводится длительная противовирусная терапия (интерферон альфа-2 и рибавирин). При резистентных формах болезни перспективным считается применение моноклональных антител к рецепторам CD20 (ритуксимаб).

Обязательным компонентом лечения при высокой активности криоглобулинемии является проведение курсов процедур плазмафереза, криоафереза или каскадной плазмофильтрации.

Прогноз и профилактические меры

Исход заболевания в большой степени определяется тяжестью поражения жизненно важных органов и эффективностью терапии основного заболевания, вызвавшего криоглобулинемический синдром. Своевременно начатое комплексное лечение позволяет рассчитывать на десятилетнюю выживаемость примерно 70% пациентов. При развитии тяжелых системных осложнений наиболее частыми причинами летального исхода являются хроническая почечная недостаточность и присоединившиеся инфекции. Профилактика данного синдрома в первую очередь заключается в предотвращении и грамотном лечении инфекционных заболеваний, которые могут его спровоцировать.