Малигнизация
Злокачественная трансформация, или малигнизация, представляет собой сложный процесс в патоморфологии, при котором клетки доброкачественного типа приобретают характеристики злокачественных образований. Этот процесс может затронуть как здоровые клетки, так и клетки, уже претерпевшие изменения, но еще не проявляющие признаков злокачественности. Зоны малигнизации наиболее часто возникают в областях язвенных поражений, полипов и разнообразных доброкачественных новообразований. Факторами, способствующими малигнизации, могут выступать генетическая предрасположенность и негативное воздействие окружающей среды.
На начальных этапах злокачественная трансформация часто протекает без выраженных симптомов, что значительно затрудняет раннюю диагностику злокачественных опухолей. Тем не менее, регулярные профилактические медицинские осмотры, а также применение современных лабораторных и инструментальных методов обследования позволяют частично решать проблему своевременного выявления малигнизации. Диагностику и терапию проводят эксперты в области онкологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, неврологии, дерматологии, отоларингологии, гинекологии, ортопедии и другие врачи-специалисты, выбор которых зависит от локализации опухолевого процесса.
В настоящее время онкологические заболевания занимают второе место среди причин смертности населения, уступая лишь сердечно-сосудистым патологиям. В 2012 году более восьми миллионов человек скончались от раковых заболеваний. Риск малигнизации увеличивается с возрастом, однако, кроме пожилых людей, злокачественные опухоли нередко поражают детей и лиц трудоспособного возраста. Среди наиболее распространенных форм рака выделяют рак легкого, рак желудка, рак молочной железы, рак печени и рак ободочной кишки.
В результате малигнизации в организме человека может формироваться около 150 различных типов злокачественных клеток. Приблизительно 80% этих клеток имеют эпителиальное происхождение, 15% – соединительнотканное, а 5% – гематогенное. По прогнозам специалистов, распространенность малигнизации в ближайшие десятилетия будет демонстрировать рост, что обусловлено множеством факторов, включая увеличение продолжительности жизни, неблагоприятную экологическую обстановку, вредные привычки, широкое использование химических веществ, а также повышение уровня ионизирующего излучения. Все вышеперечисленное подчеркивает огромную значимость изучения механизмов малигнизации, а также разработки оптимальных стратегий выявления данных процессов при проведении профилактических осмотров, диагностики и лечения заболеваний неонкологического характера.
Причины малигнизации
Трансформация клеток в злокачественные обусловлена совокупностью различных факторов. Среди них специалисты выделяют химические канцерогены, влияние окружающей среды, определенные вирусные инфекции, нарушения гормонального фона, возрастные изменения, вредные привычки и генетическую предрасположенность. Научные исследования показали, что более двух тысяч химических веществ могут спровоцировать злокачественное перерождение клеток, однако степень их воздействия на этот процесс может варьироваться.
К химическим соединениям, однозначно вызывающим малигнизацию, относятся полициклические ароматические углеводороды (источники: транспорт, промышленность, отопление), нитрозамины (присутствуют в сигаретах, отдельных сортах пива и амидопирине), производные гидразина (используются в гербицидах и некоторых лекарствах), асбест и другие волокнистые минералы (промышленное производство), а также некоторые соединения металлов.
Наиболее значимым физическим фактором малигнизации является солнечное излучение, от интенсивности которого напрямую зависит риск развития рака кожи. Чем светлее кожа и волосы и чем дольше человек подвергается солнечному воздействию, тем выше вероятность развития меланомы, базалиомы и плоскоклеточного рака кожи. Кроме того, малигнизацию может стимулировать ионизирующее излучение, вызывающее лейкозы, опухоли костей (радиоактивный стронций) и рак щитовидной железы (радиоактивный цезий и йод).
Установлено, что воздействие определенных вирусов на клетки повышает риск малигнизации. К таким вирусам относятся ATLV (вызывает лейкоз), вирус Эпштейна-Барр (провоцирует лимфому Беркитта), вирус папилломы человека (играет роль в развитии рака шейки матки) и вирус герпеса II типа. Гормональный дисбаланс также может способствовать малигнизации. Гормоны могут напрямую вызывать злокачественное перерождение, косвенно влиять на клетки, стимулируя их деление, негативно воздействовать на иммунную систему и изменять метаболизм некоторых канцерогенов.
Генетическая предрасположенность играет важную роль в процессе малигнизации. Описано множество наследственных заболеваний с высоким риском малигнизации, например, семейный полипоз кишечника, при котором у большинства пациентов к 40-50 годам развивается рак толстой кишки, или синдром Дауна, при котором риск лейкоза в 11 раз выше, чем в среднем в популяции. Существует связь между малигнизацией и врожденными аномалиями развития.
Существует зависимость между риском малигнизации тканей определенных органов и полом. У мужчин в 2,4 раза чаще встречаются опухоли глаз, в 2,1 раза чаще – новообразования желудка, в 2 раза чаще – злокачественные поражения носоглотки, в 1,7 раза – опухоли костей. У женщин вдвое чаще диагностируется малигнизация тканей щитовидной железы. У мужчин наиболее распространены опухоли дыхательных путей, у женщин – опухоли половых органов и молочной железы. В большинстве случаев риск малигнизации возрастает с возрастом, но некоторые виды новообразований чаще встречаются у детей и молодежи.
К привычкам, наиболее сильно влияющим на малигнизацию клеток, относятся курение, нездоровое питание и употребление алкоголя. У курящих рак легких развивается в 11 раз чаще; опухоли полости рта, гортани и глотки – в 7 раз чаще; опухоли мочевого пузыря – в 2,2 раза чаще; опухоли поджелудочной железы – в 1,7 раз чаще, чем у некурящих. Основные пищевые привычки, увеличивающие риск малигнизации, включают употребление большого количества мяса, жирной, острой и пряной пищи, чрезмерное потребление соли и недостаточное потребление растительной клетчатки. Алкоголь сам по себе не является причиной малигнизации, но может усиливать воздействие других факторов.
Процесс малигнизации и его этапы
Первым шагом в развитии злокачественного процесса является инициация – изменение клеточной структуры под влиянием внутренних или внешних неблагоприятных факторов. В клеточном геноме появляются онкогены – модифицированные клеточные или вирусные гены, провоцирующие ускоренный рост и размножение атипичных клеток. В человеческом организме постоянно формируются дефектные клетки, но в здоровом состоянии процесс малигнизации обычно останавливается на стадии инициации, поскольку такие клетки подвергаются апоптозу – запрограммированной клеточной гибели. Если гены, отвечающие за апоптоз, отключаются, а гены, блокирующие апоптоз, активируются, атипичные клетки не уничтожаются, а продолжают свое развитие.
При повторном воздействии аналогичного или другого повреждающего фактора на клетки начинается второй этап малигнизации – промоция. Происходит активация онкогенов, что стимулирует размножение аномальных клеток. Однако, этого недостаточно для формирования злокачественной опухоли. Развитие новообразования становится возможным только после прохождения третьего этапа малигнизации – ухода атипичных клеток от дифференцировки. Этот уход часто происходит под влиянием специфических микроРНК. Кроме того, переход к третьей стадии малигнизации может быть связан с недостатком цитокининов, которые стимулируют переход клетки на более высокую ступень дифференцировки. Со временем количество низкодифференцированных клеток растет, формируется микроскопический очаг измененной ткани. Клетки с определенным набором хромосом формируют так называемую стволовую линию – основу опухоли. Одной из характерных черт малигнизации является генетическая нестабильность клеток, которая приводит к постоянному изменению клеточного состава новообразования, и появлению новых стволовых линий вместо одной.
Трансформированные клетки, потерявшие восприимчивость к внешним воздействиям (влиянию микроокружения, иммунного контроля), продолжают активно делиться. Начинается четвертая стадия развития злокачественной опухоли – опухолевая прогрессия. Ткань, подвергшаяся малигнизации, врастает в соседние органы, разрушает стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Клетки новообразования попадают в кровоток и лимфу, а затем распространяются по организму, «оседая» в лимфатических узлах и отдаленных органах. Из этих «осевших» клеток формируются новые очаги опухолевого роста – вторичные новообразования (метастазы).
С точки зрения изменений ткани можно выделить следующие этапы малигнизации: гиперплазия ткани, формирование очагов пролиферации, развитие доброкачественной опухоли, возникновение дисплазии, рак (злокачественная опухоль, не проникающая в окружающие ткани), инвазивное злокачественное новообразование. В некоторых случаях этап доброкачественной опухоли может быть пропущен. Этапы очаговой пролиферации, доброкачественной опухоли и дисплазии классифицируются как предраковые состояния.
Характеристики опухоли после малигнизации
Злокачественные новообразования обладают рядом уникальных свойств, которые отсутствуют у нормальных клеток и тканей организма:
- После малигнизации опухоль приобретает способность к стремительному росту, который сопровождается сжатием или разрушением близлежащих тканей;
- В процессе озлокачествления новообразование приобретает способность к инфильтрации (проникновению) в окружающие ткани;
- После малигнизации опухоль приобретает способность к распространению через метастазирование. Клетки злокачественного новообразования перемещаются с потоком крови и лимфы, а затем «закрепляются» в различных органах и тканях, образуя вторичные опухоли (метастазы). Установлено, что существует определенная «тропность» - склонность к метастазированию в определенные органы и ткани, которая зависит от типа первичного новообразования;
- При малигнизации опухоль начинает производить токсины, оказывающие выраженное негативное воздействие на организм пациента. Развитие злокачественного новообразования сопровождается общей интоксикацией, усталостью, ухудшением аппетита и потерей веса, вплоть до кахексии;
- После озлокачествления измененные клетки ускользают из-под контроля иммунной системы организма;
- Малигнизация связана с высокой склонностью к мутациям, в результате которых клетки приобретают аномальные свойства (способность к неконтролируемому росту, отсутствие реакции на иммунные воздействия, способность к метастазированию и т. д.);
- Для малигнизации характерен низкий уровень дифференцировки клеток. Чем ниже степень зрелости клеток, тем более злокачественной является опухоль, тем быстрее она прогрессирует и метастазирует, тем выше ее устойчивость к химиотерапии и лучевой терапии;
- Злокачественное новообразование проявляет выраженный клеточный и тканевой атипизм;
- В процессе малигнизации измененные клетки и ткани приобретают способность стимулировать рост кровеносных сосудов. Ткань злокачественной опухоли хорошо снабжается кровью, и в ней часто происходят кровоизлияния.