Синдром Кальмана

Синдром Кальмана представляет собой генетически обусловленное состояние, характеризующееся сочетанием гипогонадотропного гипогонадизма и утраты обоняния (аносмии). Развитие заболевания связано с различными мутациями, локализованными в Х-хромосоме или аутосомах. Клиническая картина включает недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, расстройство восприятия запахов, а также нередко задержку психомоторного развития. Диагностический комплекс охватывает гормональные и генетические анализы, ультразвуковое исследование органов малого таза у женщин и мошонки у мужчин, а также проведение магнитно-резонансной томографии. Терапия при синдроме Кальмана подразумевает пожизненную гормональную заместительную коррекцию и, при необходимости, хирургическое устранение сопутствующих аномалий развития.

Причины

Заболевание имеет наследственную природу и формируется вследствие точечных изменений в генах. Оно может возникать как спорадически, так и передаваться в семье. Наследование мутировавшего гена возможно по аутосомно-доминантному или сцепленному с Х-хромосомой рецессивному пути.

В соответствии с типом поврежденного генетического материала выделяют три основные формы патологии:

• Мутация гена KALIG1. Патологический ген расположен на Х-хромосоме и отвечает за развитие синдрома Кальмана 1-го типа. Помимо основных симптомов, для этой формы характерны множественные пороки развития почечной системы;
• Мутация гена KAL2. Изменения затрагивают короткое плечо 8-й хромосомы, что приводит к возникновению синдрома 2-го типа (ольфактогенитальной дисплазии). Ключевые признаки часто дополняются нарушениями слуха, низким ростом и умственной отсталостью;
• Мутация гена KAL3. Данная форма обусловлена дефектами генов на 20-й хромосоме и соответствует 3-му типу синдрома. Ее особенностью является наличие множественных пороков развития, включая аномалии лицевого скелета.

Патогенез

В основе патологического процесса лежит генетически детерминированный дефицит гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в гипоталамусе. Мутантные гены нарушают нормальную миграцию нейронов, ответственных за синтез и секрецию этого гормона. В результате снижается выработка гипофизом лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, что и приводит к развитию вторичного (гипогонадотропного) врожденного гипогонадизма.

Аносмия при данном синдроме объясняется внутриутробным недоразвитием или полным отсутствием обонятельных луковиц. Предполагается, что мутантные аллели нарушают правильное расположение нейронов в структурах, отвечающих за обоняние, что и ведет к расстройству восприятия запахов. Механизмы формирования иных сопутствующих врожденных аномалий до конца не изучены; вероятно, в этом участвуют дополнительные наследственные и средовые факторы.

Симптомы синдрома Кальмана

Клинические проявления заболевания отличаются значительной вариабельностью даже среди членов одной семьи. Характерные признаки обычно становятся очевидными в пубертатном периоде на фоне отставания в половом созревании. У юношей формируется евнухоидный тип телосложения, отмечается недоразвитие мошонки и яичек, малые размеры полового члена, отсутствие оволосения на лобке и в подмышечных впадинах.

У девушек наблюдается недостаточное развитие вторичных половых признаков: отсутствует рост молочных желез в пубертате, скудное оволосение тела, диспропорциональное телосложение с нарушением типичного распределения жировой ткани. Характерным симптомом является первичная аменорея (отсутствие менструаций). Внутренние репродуктивные органы (матка, яичники) гипоплазированы, их размеры уменьшены, нарушена секреция эстрогенов и прогестерона.

Нарушения обоняния могут варьировать от легкого снижения способности различать запахи до полной аносмии. До начала подросткового возраста пациенты обычно не отстают от сверстников в физическом развитии, однако у них отсутствует пубертатный скачок роста, а в дальнейшем темпы роста замедляются. Часто встречается задержка дифференцировки костной ткани, вследствие чего костный возраст отстает от хронологического.

Осложнения

У 5-10% пациентов с синдромом Кальмана наблюдаются сопутствующие аномалии формирования внутренних органов и костной системы. К характерным проявлениям относят расщелину верхней губы, высокое арковидное небо, а также отсутствие одной почки. Со стороны нервной системы ольфактогенитальная дисплазия может проявляться двусторонними содружественными движениями, нарушением координации и интеллектуальной недостаточностью различной выраженности. В отдельных случаях клиника включает врожденные аномалии сердца.

Существенным нарушением для больных является сбой процесса полового созревания. У мужчин гипогонадизм характеризуется малыми размерами полового члена, пониженной продукцией тестостерона и сокращением объема семенной жидкости, что создает как физические, так и эмоциональные барьеры в интимной жизни. У женщин патология проявляется невозможностью зачатия с начала репродуктивного возраста и стойким ослаблением полового влечения.

Диагностика

Обследование при подозрении на синдром Кальмана выполняет эндокринолог, часто совместно с неврологом, генетиком и иными профильными врачами. В ходе осмотра анализируют стадию полового развития, соответствие антропометрических показателей возрастным нормам, выявляют внешние признаки врожденных аномалий.

Диагностика ольфактогенитальной дисплазии комплексна и предусматривает следующие исследования:

• Ультразвуковое исследование репродуктивных органов. Женщинам проводят УЗИ органов малого таза для оценки размеров матки, маточных труб и степени недоразвития яичников. Мужчинам выполняют сканирование мошонки, выявляющее существенное уменьшение объема тестикул при сохранении их однородной структуры и нормальной ультразвуковой плотности;
• Ольфактометрия. Степень утраты обоняния определяют с помощью стандартного набора ароматических веществ. Дополнительно осуществляют осмотр носовой полости и рентгенографию околоносовых пазух для исключения лор-патологии как причины аносмии$
• МРТ головного мозга. Выраженных анатомических дефектов мозга при данном синдроме обычно нет. Иногда визуализируется неоднородность тканей аденогипофиза, признаки повреждения мозга вследствие кислородного голодания и прочие неспецифические неврологические изменения;
• Анализ гормонального статуса. Исследование уровня половых гормонов наиболее информативно в пубертатном возрасте, когда в норме активируется созревание. У мальчиков регистрируют низкий тестостерон, у девочек — дефицит эстрогенов. Для всех пациентов характерен стойкий дефицит гипоталамических рилизинг-гормонов и гипофизарных гонадотропинов;
• Генетическое тестирование. Выявление специфических мутаций служит единственным абсолютно достоверным способом подтверждения синдрома Кальмана. Консультация генетика показана всем пациентам с типичной симптоматикой для разграничения ольфактогенитального синдрома с иными врожденными заболеваниями.

Дифференциальная диагностика

При обнаружении гипогонадизма требуется различение его первичной, вторичной и третичной форм с применением функциональных проб с гонадолиберином и кломифеном. У пациентов младше 18 лет важно исключить конституциональную задержку пубертата, которая может имитировать стертую форму синдрома Кальмана. Аносмию дифференцируют с опухолевыми и прочими органическими поражениями центральной нервной системы.

Терапия синдрома Кальмана

Медикаментозное лечение

Главной целью лечебных мероприятий является стимуляция пубертатного развития посредством персонализированных курсов гормональных препаратов. Начало лечения приходится на подростковый возраст, примерно 13-13,5 лет, и продолжается в течение всей жизни. В качестве дополнительной поддержки применяются средства на основе витамина D3 и комплексные витаминные препараты, способствующие профилактике снижения плотности костной ткани. Нарушение обоняния (аносмия) у пациентов не корректируется из-за отсутствия в настоящее время действенных терапевтических методик.

Для преодоления проблем с фертильностью у пациенток женского пола используется хорионический гонадотропин вместе с гонадолиберином или менотропинами, которые вводятся импульсным способом на протяжении нескольких лет. На этапе планирования беременности осуществляется гормональная стимуляция процесса овуляции, при этом шанс на успешное естественное зачатие превышает 70%. У мужчин показана пожизненная заместительная терапия препаратами гонадолиберина и тестостерона.

Оперативные вмешательства

У половозрелых мужчин с диагнозом синдрома Кальмана, сопровождающимся микропенисом, существует возможность хирургического лечения — проведения лигаментотомии. Данная операция нацелена на увеличение длины полового члена и улучшение качества половой жизни. При сопутствующих врожденных дефектах лицевой области проводится их пластическое устранение в оптимальные для этого сроки. Коррекция пороков сердца выполняется кардиохирургами в соответствии с утвержденными клиническими рекомендациями.

Перспективы лечения и профилактика

Уровень и качество жизни больных определяются конкретной формой синдрома Кальмана и выраженностью его симптомов. Легкие, а также стертые формы болезни имеют позитивный прогноз; при адекватной гормональной поддержке удается достичь нормального полового созревания и восстановить репродуктивные возможности. Более сдержанный прогноз характерен для тяжелых случаев ольфактогенитальной дисплазии, отягощенных иными врожденными аномалиями. В связи со сложностью механизмов возникновения данного синдрома действенные превентивные меры на сегодняшний день не разработаны.