Тирозинемия
Тирозинемия, впервые зафиксированная британским доктором Маргарет Бабер еще в 1956 году, относится к редким (орфанным) заболеваниям. Частота встречаемости первого типа составляет примерно один случай на 100-120 тысяч новорожденных, второго типа – один на 250 тысяч, а третий тип диагностируется крайне редко – один случай на миллион человек. Каких-либо половых различий в заболеваемости не наблюдается. В педиатрии данная патология представляет серьезную проблему, поскольку тирозинемия не имеет четких, специфических симптомов и зачастую маскируется под другие болезни, что существенно усложняет процесс диагностики и своевременного назначения адекватной терапии.
Причины развития
Тирозинемия является наследственным заболеванием, передающимся по аутосомно-рецессивному типу. В основе патологии лежат мутации в генах, ответственных за синтез ферментов, участвующих в метаболизме тирозина. Современная генетика выделяет три основных варианта генетических дефектов, приводящих к нарушениям обмена этой аминокислоты.
К ним относятся:
- Мутация гена FAN, приводящая к изменению структуры фумарилацетоацетазы – фермента, необходимого для завершающего этапа метаболизма тирозина. Данная мутация является причиной тирозинемии I типа;
- Мутация гена TAT, нарушающая синтез тирозин аминотрансферазы – фермента, участвующего в начальной стадии биохимической реакции. Эта генетическая аномалия вызывает тирозинемию II типа, также известную как синдром Рихнера-Ханхарда;
- Мутация гена PHD, приводящая к снижению выработки гидроксифенилпируватдиоксигеназы – фермента, катализирующего второй этап превращения аминокислоты. Этот генетический дефект обуславливает развитие тирозинемии III типа.
Патогенез
Метаболизм тирозина в организме человека представляет собой сложную последовательность биохимических реакций, в ходе которых аминокислота трансформируется в гомогентизиновую кислоту, малеилацетоацетат и фумарилацетоацетат. В норме этот процесс завершается распадом вещества на фумарат и ацетоацетат. При тирозинемии нарушаются различные этапы этих превращений, что приводит к накоплению токсичных метаболитов, таких как сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат.
Эти вещества являются митохондриальными токсинами, нарушающими цикл трикарбоновых кислот в митохондриях и снижающими выработку энергии. Кроме того, они накапливаются в клетках печени, вызывая ее функциональную недостаточность, поражают почки и миокард, а также нарушают процесс формирования эритроцитов. Сукцинилацетон оказывает выраженное нейротоксическое действие, вызывая клиническую картину, сходную с порфирией.
Проявления тирозинемии
Тирозинемия I типа
Приблизительно в 75% случаев тирозинемии I типа первые признаки проявляются у детей в возрасте от 2 до 7 месяцев и имеют острое течение. Заболевание характеризуется повышением температуры тела, проблемами с пищеварением (рвота, понос, отказ от приема пищи), дефицитом жидкости в организме и недостаточным увеличением массы тела. Характерным симптомом является продолжительная желтуха, позже появляется увеличение размеров печени и асимметрия живота из-за гепатомегалии. У некоторых детей можно заметить специфический запах кожи, напоминающий запах капусты.
Оставшиеся 25% случаев заболевания приходятся на хроническую форму, которая развивается после достижения ребенком возраста одного года, часто проявляясь в подростковом периоде. Для нее характерны деформации костной ткани, поражения печени, усугубляющиеся при употреблении пищи, богатой белком. Как правило, дети испытывают повышенную чувствительность кожных покровов, парестезии, продолжительные запоры, вызванные паралитической непроходимостью кишечника — все эти признаки указывают на неврологический криз.
Тирозинемия II типа
Тирозинемия II типа характеризуется кожными и глазными поражениями, возникающими в течение первого года жизни ребенка. Дерматологические проявления включают болезненные пятна на ладонях и стопах, язвенные образования, участки избыточного ороговения кожи. Наблюдаются боязнь света, повышенное слезоотделение, воспаление роговицы. Позже присоединяются различные неврологические симптомы, аналогичные тем, что наблюдаются при патологии I типа.
Тирозинемия III типа
Заболевание проявляется в раннем детстве неврологическими признаками: нарушениями мышечного тонуса, проблемами с координацией движений, эпилептическими припадками. Впоследствии у пациентов развивается умственная отсталость различной степени выраженности. В медицинской литературе также описаны случаи, когда эта форма болезни протекает без каких-либо симптомов.
Осложнения
Тирозинемия вызывает недостаточность функции печени, нарушения свертываемости крови, поражение почечных канальцев, которые являются основными причинами смерти в первые годы жизни больного, если ему не оказывается соответствующее лечение. Заболевание часто осложняется циррозом печени, увеличением толщины сердечной мышцы, рахитом, вызванным дефицитом фосфатов. Примерно в 40% случаев патология приводит к развитию злокачественной опухоли печени.
Опасным последствием заболевания являются тирозинемические кризы, которые сопровождаются высокой температурой, интоксикацией организма, поражением сердечной мышцы. После проявления тирозинемии наблюдается замедление роста и развития костной ткани, задержка в сроках прорезывания зубов, отставание в психомоторном развитии. Чем раньше появляются первые симптомы, тем хуже прогноз, так как у таких пациентов отмечаются серьезные нарушения когнитивных функций.
Диагностический процесс
Начальный этап обследования осуществляется педиатром, детским гастроэнтерологом, гематологом или другими специалистами, в зависимости от доминирующих клинических признаков у пациента.
Физикальное обследование не выявляет специфических маркеров тирозинемии, поэтому требуется комплексный подход с использованием лабораторных и инструментальных методов:
- УЗИ органов брюшной полости. Ультразвуковое исследование позволяет визуализировать диффузные изменения в структуре печени, признаки портальной гипертензии и увеличение селезенки (спленомегалия). В некоторых случаях обнаруживается гиперплазия поджелудочной железы или увеличение размеров почек. Для более детальной оценки УЗИ дополняется КТ или МРТ органов брюшной полости.
- Гепатосцинтиграфия. Радиоизотопное сканирование применяется для дифференциации доброкачественных и злокачественных новообразований печени, а также для подтверждения портальной гипертензии. Для оценки функционального состояния почек проводится реносцинтиграфия.
- Рентгенография костей скелета. Данное исследование рекомендуется для выявления признаков рахита и на этапе подготовки к хирургической или ортопедической коррекции выраженных костных деформаций. Денситометрия, неинвазивный метод, используется для определения минеральной плотности костной ткани.
- Специализированная биохимическая диагностика. Характеризуется повышением уровня тирозина (более 500 мкмоль/л) и его промежуточных метаболитов (4-гидроксифенилпировиноградной, 4-гидроксифенилмолочной и 4-гидроксифенилуксусной кислот). Для тирозинемии 1 типа характерна высокая концентрация сукцинилацетона.
- Коагулограмма. Анализ демонстрирует дефицит печеночных факторов свертывания крови и коагулопатию, проявляющуюся удлинением протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени. Нарушения гемостаза более типичны для острой формы тирозинемии 1 типа.
- Генетическое тестирование. Представляет собой наиболее надежный метод диагностики, позволяющий подтвердить наличие тирозинемии и определить ее тип путем идентификации патогенной мутации. Анализ проводится методом секвенирования генома.
Женщинам, у которых есть дети с тирозинемией, рекомендуется пренатальный скрининг на 8-11 неделях последующих беременностей посредством прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов хорионических ворсин. Наличие отягощенного семейного анамнеза является показанием к селективному неонатальному скринингу, который включает измерение уровня сукцинилацетона в моче новорожденного в возрасте 7 и 28 дней после рождения.
Лечение тирозинемии
Консервативные методы терапии
Ключевым элементом лечения нарушений обмена тирозина является применение орфадина (нитизинона) – уникального препарата, который ингибирует фермент, участвующий в метаболическом цикле тирозина, тем самым предотвращая образование опасных метаболитов. Данная терапия проводится на постоянной основе, а дозировка препарата подбирается индивидуально, исходя из уровня тирозина в организме, параметров коагулограммы и результатов биохимического анализа крови.
Лекарственная терапия обязательно дополняется диетотерапией. Для пациентов с тирозинемией разрабатывается специальный диетический режим с пониженным содержанием аминокислот тирозина и фенилаланина, а также ограничением количества белка (до 0,8-1 г/кг массы тела в день). Для компенсации дефицита белка в рацион вводят специальные аминокислотные смеси или протеиновые гидролизаты, не содержащие тирозин.
Симптоматическое лечение включает в себя:
- Витаминно-минеральные комплексы. Они используются для предотвращения дефицита витаминов, профилактики рахита и увеличения энергетического обмена. Благотворно влияют на рост и физическое развитие;
- Гепатопротекторы. Эти препараты уменьшают токсическое воздействие метаболитов тирозина на печень, защищают клетки печени (гепатоциты) и поддерживают их функцию;
- Факторы свертывания крови. При тяжелых формах коагулопатии, сопровождающихся частыми кровотечениями, проводится заместительная терапия с использованием белковых концентратов.
Хирургическое вмешательство
В ситуациях, когда консервативное лечение не дает результатов, заболевание прогрессирует слишком быстро или наблюдается резкое повышение уровня сукцинилацетона, рассматривается возможность трансплантации печени. Экстренная пересадка органа часто необходима при острой печеночной недостаточности, сопровождающейся гипераммониемией, для спасения жизни пациента. Еще одним показанием к трансплантации является обнаружение узлов в паренхиме печени размером более 1 см.
Прогноз и профилактические меры
Благодаря прогрессу в диетотерапии и других методах лечения, тирозинемию часто удается успешно контролировать. Однако, при поздней диагностике и отсутствии специфического лечения, около 90% пациентов умирают до достижения 10-летнего возраста. Первичная профилактика включает пренатальный скрининг беременных. Вторичная профилактика подразумевает раннюю диагностику и комплексное лечение пациентов для предотвращения опасных для жизни осложнений.