Наследственный ангиоотек (НАО) – это генетически обусловленное заболевание, характеризующееся недостатком C1-ингибитора комплемента. Проявляется рецидивирующими отеками кожных покровов, слизистых оболочек и внутренних органов, которые могут сопровождаться затруднением дыхания (при отеке гортани), тошнотой и абдоминальными болями (при поражении брюшной полости). Диагностика включает физикальный осмотр, анализ семейного анамнеза, определение уровня C1-ингибитора, фракций C4 и C2 в сыворотке крови, а также молекулярно-генетическое тестирование. Лечение направлено на восполнение дефицита C1-ингибитора, применение препаратов, блокирующих брадикинин и калликреин, и использование свежезамороженной плазмы.
НАО – это разновидность первичного иммунодефицита, связанная с нарушением регуляции системы комплемента, особенно ее ключевого компонента С1. Впервые это состояние было описано в 1888 году Уильямом Ослером, который обнаружил повторяющиеся отеки у молодой женщины и установил, что подобное заболевание наблюдалось как минимум у пяти поколений ее семьи. Интересно, что сам ангиоотек был открыт Генрихом Квинке всего за шесть лет до выявления наследственной формы – в 1882 году. НАО передается по аутосомно-доминантному типу и поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой. Некоторые данные указывают на то, что у женщин заболевание может протекать тяжелее и проявляться раньше, однако убедительных исследований по этому вопросу не проводилось. Распространенность НАО, по-видимому, значительно варьируется в зависимости от этнической принадлежности, что приводит к весьма различным показателям – от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 200 000 населения.
Причины развития НАО
Непосредственной причиной развития НАО является первичный иммунодефицит, характеризующийся дефицитом или функциональной недостаточностью ингибитора эстеразы компонента комплемента С1. Это приводит к нарушению ингибирования активации других компонентов системы – С4 и С2, что еще больше усугубляет дисфункцию иммунного механизма. Генетики идентифицировали ген, ответственный за 98% случаев НАО – C1NH, расположенный на 11-й хромосоме и кодирующий вышеупомянутый ингибитор эстеразы С1. Различные мутации могут вызывать разные по течению формы заболевания, которые имеют схожие клинические проявления, но различаются при проведении диагностических тестов.
При некоторых типах мутаций гена C1NH происходит полная остановка синтеза белка-ингибитора С1, что приводит к его отсутствию в плазме крови, и остановка комплемента осуществляется менее эффективными альтернативными путями. В других случаях НАО развивается при нормальном уровне ингибитора в крови, но генетический дефект C1NH нарушает структуру активного центра фермента. В результате ингибитор С1 становится функционально неполноценным, что и вызывает патологию. Существуют также редкие формы НАО, при которых не наблюдается изменений в количестве или активности ингибитора эстеразы С1, а также мутаций в гене C1NH – этиология и патогенез этих форм в настоящее время остаются неясными.
Прекращение ингибирования активности компонентов комплемента (С1, С2, С4) приводит к развитию иммунной реакции, аналогичной аллергической, особенно крапивнице. Компоненты комплемента способны расширять кровеносные сосуды глубоких слоев дермы, увеличивать проницаемость их стенок, что способствует диффузии компонентов плазмы крови в межклеточное пространство тканей кожи и слизистых оболочек и вызывает их отек. Кроме того, важную роль в патогенезе НАО играют вазоактивные полипептиды – брадикинин и калликреин, которые усиливают отек и могут вызывать спазм гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Эти процессы определяют все разнообразие симптомов НАО: отек кожи (в области конечностей, лица, шеи) и слизистых оболочек (полости рта, гортани, глотки), боли в животе и диспептические расстройства, вызванные сочетанием отеков и спазмов.
Классификация наследственного ангиоотека
На сегодняшний день идентифицировано три главных типа наследственного ангиоотека, незначительно различающихся по клинической картине. Для точной идентификации типа заболевания применяются специализированные диагностические методы. Определение типа наследственного ангиоотека имеет решающее значение для врача-иммунолога, поскольку выбор терапевтической стратегии во многом зависит от этого фактора.
- Наследственный ангиоотек 1 типа (НАО-1) – наиболее распространенная форма, встречающаяся у 80-85% пациентов. Причиной является дефицит гена C1NH или его мутация, приводящая к прекращению синтеза ингибитора С1.
- Наследственный ангиоотек 2 типа (НАО-2) – более редкий вариант, поражающий около 15% пациентов. Также вызван генетической аномалией в гене C1NH, но в данном случае экспрессия ингибитора С1 сохраняется, хотя структура активного центра фермента изменена. Это приводит к нарушению его функциональности и неспособности выполнять свои задачи.
- Наследственный ангиоотек 3 типа – недавно выявленная форма с малоизученной этиологией и патогенезом. Установлено, что при этом типе отсутствуют мутации гена C1NH, сохраняется нормальный уровень и функциональная активность ингибитора эстеразы компонента комплемента С1. Другие сведения об этой форме наследственного ангиоотека на данный момент ограничены.
Симптомы наследственного ангиоотека
В большинстве случаев наследственный ангиоотек не проявляется при рождении и в детском возрасте, за редким исключением. Часто первые симптомы возникают в подростковом периоде под воздействием стресса и гормональных изменений. Однако иногда наследственный ангиоотек проявляется позже – в возрасте 20-30 лет или даже в пожилом возрасте. Как правило, первому приступу предшествует провоцирующий фактор: сильный эмоциональный стресс, серьезное заболевание, хирургическое вмешательство, прием определенных медикаментов. Впоследствии чувствительность к провоцирующим факторам возрастает, и приступы становятся более частыми, приобретая рецидивирующий характер.
Основным проявлением заболевания является отек кожи и подкожной клетчатки на кистях, стопах, иногда на лице и шее. В тяжелых случаях отек возникает на слизистых оболочках рта, гортани и глотки, что может привести к удушью (асфиксии), являющемуся наиболее частой причиной смерти при наследственном ангиоотеке. В других случаях преобладают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли и спазмы в животе, иногда имитирующие «острый живот». В некоторых случаях наследственный ангиоотек характеризуется сочетанием отека кожи, слизистых оболочек и поражения желудочно-кишечного тракта.
Диагностирование наследственного ангионевротического отека
Для идентификации наследственного ангионевротического отека (НАО) проводится комплексное обследование, включающее физикальный осмотр, анализ семейного анамнеза, лабораторные исследования уровня ингибитора С1 в крови, оценку компонентов комплемента (С1, С2, С4) и молекулярно-генетический анализ. В период обострения заболевания при осмотре выявляются отеки кожных покровов и слизистых оболочек; пациенты могут испытывать абдоминальные боли, тошноту, рвоту, диарею. При НАО 1-го типа в крови часто обнаруживается полное отсутствие ингибитора эстеразы С1, а также значительное снижение концентраций индикаторных компонентов комплемента. Во 2-м типе заболевания в плазме крови может определяться небольшое количество ингибитора С1, иногда его уровень может быть в пределах нормы, но при этом соединение обладает сниженной функциональной активностью. При всех типах НАО уровни С1, С2 и С4 обычно не превышают 30-40% от нормальных значений, что делает этот показатель важным критерием для диагностики заболевания.
Изучение наследственной предрасположенности часто выявляет наличие подобного заболевания у нескольких поколений родственников пациента. Однако отсутствие явной семейной истории заболевания не исключает диагноз НАО, поскольку примерно в 25% случаев заболевание вызвано спонтанными мутациями и впервые проявляется в данной семье. Молекулярно-генетическая диагностика осуществляется посредством секвенирования гена C1NH для обнаружения мутаций. Дифференциальная диагностика проводится с ангионевротическим отеком аллергической природы и приобретенными формами дефицита ингибитора С1.
Лечение наследственного ангионевротического отека
Терапия НАО включает два основных подхода: купирование острого приступа и профилактическое применение препаратов для предотвращения их развития. При остром отеке Квинке, вызванном НАО, стандартные противоаллергические меры (адреналин, стероиды) обычно неэффективны. В таких случаях необходимо использовать нативный или рекомбинантный ингибитор С1, антагонисты брадикинина и калликреина. При их отсутствии показано переливание свежезамороженной плазмы. Важно начать лечение как можно раньше, в идеале – при появлении самых первых признаков НАО.
Длительная профилактика заболевания рекомендуется в случаях, когда приступы происходят часто (более одного раза в месяц), при наличии в анамнезе отека гортани или удушья, либо госпитализации в отделение интенсивной терапии. Профилактика включает использование андрогенов, экзогенных форм ингибитора эстеразы С1 (рекомбинантных или нативных), антифибринолитических препаратов. При легком течении НАО, когда приступы редки и быстро проходят, профилактическое лечение может быть не назначено. Тем не менее, перед хирургическими или стоматологическими процедурами, значительными физическими и умственными нагрузками рекомендуется кратковременный прием вышеуказанных средств для снижения риска развития приступа.
Прогноз и профилактика наследственного ангионевротического отека
В большинстве случаев прогноз НАО относительно благоприятный в отношении выживаемости: при адекватном лечении и профилактике приступы возникают редко и не представляют непосредственной угрозы для жизни пациента. Однако всегда существует риск отека гортани, что может привести к асфиксии и летальному исходу. Пациентам с НАО следует избегать значительных физических и эмоциональных нагрузок, а также иметь при себе документ (карточку или медальон) с указанием диагноза. Значительное количество смертельных исходов при НАО обусловлено неверными действиями медицинского персонала, не осведомленного о диагнозе и использующего традиционные препараты, применяемые при аллергическом отеке Квинке, которые неэффективны при НАО.
8 (800) 222-34-02 либо оставьте заявку через форму обратной связи.