Синдром Нельсона

Синдром Нельсона назван в честь американского врача-исследователя Д. Нельсона. В 1950-х годах он и его коллеги задокументировали историю болезни женщины, у которой через несколько лет после двустороннего удаления надпочечников развилась опухоль гипофиза. К 1960 году информация была обобщена, и синдром определили как самостоятельное заболевание. В последние десятилетия встречаемость этой патологии снижается из-за уменьшения числа операций по удалению надпочечников. Среди перенесших такую операцию распространенность составляет 5-10%. Болезнь выявляется после хирургического лечения, а интервал между вмешательством и возникновением симптомов может варьироваться от 3-6 месяцев до 20-25 лет. Наибольший риск развития синдрома наблюдается в первые 6 лет.

Причины заболевания

Нарушения в работе гипоталамо-гипофизарной системы вызваны потерей тормозящего действия гормонов коры надпочечников на клетки аденогипофиза, производящие адренокортикотропный гормон (АКТГ). Синдром Нельсона возникает при полном прекращении функции коры надпочечников вследствие лечения болезни Иценко-Кушинга.

К основным причинам относят:

• Двусторонняя адреналэктомия. Хирургическое удаление обоих надпочечников – наиболее частая причина развития синдрома. Продукция кортикостероидов прекращается, а синтез АКТГ резко возрастает;
• Односторонняя адреналэктомия и терапия митотаном. Реже патология формируется после удаления одного надпочечника на фоне подавления функции второго лекарствами из группы ингибиторов стероидогенеза. Патологические механизмы аналогичны таковым при двустороннем удалении, но развиваются медленнее;
• Длительный прием митотана. Этот препарат, относящийся к противоопухолевым средствам и ингибиторам гормональной функции надпочечников, разрушает как опухолевую, так и нормальную ткань их коры. При продолжительном применении может привести к полной утрате гормон-продуцирующей способности.

Не у всех пациентов с дисфункцией надпочечников развивается синдром Нельсона. Его возникновению способствуют определенные факторы: изначально высокий уровень секреции кортизола, наличие доброкачественной опухоли гипофиза, молодой возраст на момент операции. Пик заболеваемости приходится на 26 лет, а после 40 лет риск практически отсутствует. Вероятность развития синдрома ниже у больных, ранее перенесших операцию на гипофизе.

Патогенез Основу патогенеза синдрома Нельсона составляют дефицит подавляющего влияния кортизола на клетки, вырабатывающие АКТГ, а также возобновление роста и быстрое прогрессирование опухоли гипофиза, сформировавшейся при болезни Кушинга. После удаления надпочечников или длительного приема митотана нарушается нормальная регуляция их деятельности гипоталамо-гипофизарной системой. Это приводит к значительному повышению уровня АКТГ и образованию аденомы гипофиза.

Усиление пигментации кожи объясняется прямым воздействием АКТГ на меланоциты – клетки, производящие пигменты меланин. Кроме того, этот гормон стимулирует распад жиров и секрецию инсулина, оказывая гипогликемическое действие. У пациентов с синдромом Нельсона АКТГ также ускоряет метаболизм гормонов коры надпочечников, поэтому для компенсации их недостаточности требуются повышенные дозы синтетических аналогов.

Симптомы синдрома

Нельсона Клиническая картина включает прогрессирующее потемнение кожи, признаки АКТГ-продуцирующей опухоли и хронической надпочечниковой недостаточности (ХНН), а также неврологические и зрительные нарушения, связанные с ростом аденомы.

Гиперпигментация проявляется в виде потемнения открытых участков тела и зон, подверженных трению: лица, шеи, кистей, подмышечных впадин, мест давления одежды. Темнеет слизистая оболочка рта и область вокруг ануса. Наиболее интенсивная пигментация часто наблюдается по ходу послеоперационных рубцов. Оттенок кожи варьируется от светло-коричневого до темно-бурого с фиолетовым отливом и напрямую зависит от концентрации АКТГ и бета-липотропина. При адекватной заместительной гормональной терапии пигментация может уменьшаться, а при обострении состояния – усиливаться.

Надпочечниковая недостаточность склонна к декомпенсации, проявляясь в виде малых и больших кризов. При малом кризе пациенты испытывают общую слабость, боли в суставах, теряют аппетит. Часты эпизоды снижения артериального давления, головокружения и обмороки. Большой криз характеризуется резким нарастанием тошноты, появлением рвоты, диареи, болей в животе и мышцах. Тахикардия и гипотония становятся более выраженными и стойкими. Температура тела может повышаться до 39°C.

Прогрессирующий рост кортикотропиномы (АКТГ-продуцирующей аденомы) проявляется нейроофтальмологической симптоматикой. Наиболее типичен хиазмальный синдром: сужение полей зрения в верхне-височных или нижне-височных отделах, выпадение половины поля зрения. В дальнейшем изменяется глазное дно, снижается острота зрения вплоть до полной слепоты. Со стороны нервной системы наблюдается нарастание астено-депрессивных и тревожно-фобических состояний. Больные становятся эмоционально лабильными, тревожными, мнительными, часто пребывают в подавленном настроении.

Осложнения

При отсутствии терапевтических мер кортикотропинома прогрессирует в размерах, что повышает вероятность спонтанного кровоизлияния внутри опухоли. Это может вызвать односторонний паралич глазодвигательных мышц (офтальмоплегию). Крупные аденомы оказывают давление на прилегающие структуры мозга, приводя к различным неврологическим дисфункциям. Если новообразование распространяется в антеселлярном направлении, это ведет к расстройствам обоняния и психики; параселлярный рост затрагивает III, IV, V и VI пары черепных нервов, что проявляется в нарушениях движения глаз и различных видов лицевой чувствительности. Рост опухоли вверх провоцирует общемозговую симптоматику: нарушения сознания, цефалгию, головокружение, рвоту, генерализованные судорожные припадки.

Диагностика

Эндокринолог выполняет клинический осмотр и опрос пациента, изучает анамнез. Диагноз синдрома Нельсона устанавливается на основании типичной симптоматики, факта перенесенной болезни Кушинга и проведенной тотальной адреналэктомии. Дифференциальная диагностика требует отличия этого синдрома от болезни Аддисона и синдрома Кушинга, вызванного эктопированной опухолью, секретирующей АКТГ. Для подтверждения необходимо выявить гиперсекрецию АКТГ и наличие опухоли в гипофизе. Применяются следующие исследования:

Анализ крови на АКТГ. При кортикотропиноме на фоне утраты функции надпочечников уровень АКТГ в плазме превышает 200 пг/мл, циркадный ритм секреции гормона отсутствует – значения остаются относительно постоянными в любое время суток. Показатели отражают активность опухоли и напрямую связаны со степенью гиперпигментации. Темно-коричневая, черно-фиолетовая пигментация соответствует уровню АКТГ до 1000 пг/мл; легкая или умеренная пигментация в зонах рубцов и трения – уровням 200-400 пг/мл.

МРТ головного мозга. Визуализация микроаденом может быть сложной, так как они часто локализованы в турецком седле и не деформируют его. При малых размерах опухоли седло может быть нормальным или незначительно расширенным; тщательный анализ боковых проекций помогает обнаружить новообразование. Аденомы средних и крупных размеров более очевидны – турецкое седло расширено, его стенки истончены или разрушены. Крупные опухоли характеризуются расширенным входом в седло и укороченными клиновидными отростками. В качестве альтернативы МРТ гипофиза может использоваться рентгенография турецкого седла, но ее информативность ниже. Для уточнения деталей может проводиться КТ.

Нейроофтальмологическое обследование. По мере роста опухоли диагностируются изменения глазного дна, выпадение периферических полей зрения, снижение его остроты, птоз верхнего века. На ЭЭГ регистрируются признаки повышенной активности гипоталамуса – высокоамплитудный альфа-ритм, распространяющийся на все отведения. Быстрорастущая опухоль может вызывать вспышки тета-волн, наиболее выраженные во фронтальных отведениях. Общее повышение биоэлектрической активности мозга свидетельствует об интенсификации гипоталамо-гипофизарных процессов.

Лечение синдрома Нельсона

Терапия нацелена на устранение или подавление активности кортикотропиномы и компенсацию хронической надпочечниковой недостаточности (ХНН). Для достижения стойкого эффекта и профилактики рецидивов применяют комбинированные методы, включающие следующие подходы в различных вариациях:

Медикаментозное лечение. Применяется при опухолях, не выходящих за границы турецкого седла, и при рецидивах. Используются препараты, снижающие уровень АКТГ: блокаторы серотониновых рецепторов и агонисты дофаминовых рецепторов. Для коррекции ХНН назначается пожизненная заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Лучевая терапия. Рекомендована пациентам с аденомами малого размера, а также после хирургического удаления опухоли или при рецидивах. Применяются методики облучения γ-лучами и протонными пучками, а также введение в ткани гипофиза радиоактивных изотопов иттрия или серебра.

Хирургическое вмешательство. Показано при аденомах любого размера. Микрохирургическая техника позволяет радикально удалить образование, однако не исключает вероятность рецидива, поэтому после операции часто назначается курс лучевой терапии.

Криотерапия. Низкотемпературное воздействие эффективно для небольших опухолей. Путем стереотаксического трансназального транссфеноидального доступа к аденоме подводится жидкий азот, вызывающий деструкцию ее тканей.

Прогноз и профилактика

Прогноз благоприятен при медленном росте опухоли, ее успешном удалении и достижении стойкой компенсации ХНН. В таких случаях состояние пациентов стабилизируется, а риск рецидива минимален. В профилактических целях пациентам после двусторонней адреналэктомии рекомендуется ежегодное обследование, включающее визуализацию области гипофиза и контроль уровня АКТГ в крови. Также показаны регулярные осмотры офтальмолога.